ZLY28 er öflugur og sértækur hemill MTH1

Sem markmið fyrir krabbameinsmeðferð hefur MTH1 vakið gríðarlega athygli vegna mikilvægs hlutverks þess við að viðhalda stöðugleika erfðamengis krabbameinsfrumna. MTH1, einnig þekktur sem NUDT1, er hýdrólasi sem hvatar klofnun oxaðra púrínkirna og kemur þannig í veg fyrir uppsöfnun þeirra og síðari innlimun í DNA við eftirmyndun. Krabbameinsfrumur treysta á MTH1 til að lifa af vegna þess að hár fjölgunarhraði þeirra myndar mikið magn hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS), sem getur valdið DNA skemmdum. Með því að hindra virkni MTH1 verða krabbameinsfrumur viðkvæmar fyrir oxunarálagi og deyja að lokum.

ZLY28 er öflugur og sértækur hemill MTH1 sem var uppgötvaður af hópi kínverskra vísindamanna árið 2018. ZLY28 binst virka stað MTH1 og kemur í veg fyrir að það vatnsrofið oxuð púrínkirni. Í tilraunum in vitro og in vivo hefur ZLY28 sýnt marktæka æxlisvirkni gegn ýmsum krabbameinsfrumulínum án þess að valda verulegum eiturverkunum á eðlilegar frumur. Ennfremur hefur ZLY28 sýnt samvirkni við nokkur krabbameinslyf, þar á meðal cisplatín, 5-flúorúrasíl og doxórúbicín.

Frá uppgötvun þess hefur ZLY28 verið viðfangsefni mikilla rannsókna og nokkrar forklínískar rannsóknir hafa staðfest möguleika þess sem krabbameinslyf. Til dæmis sýndi nýleg rannsókn að ZLY28 gæti gert lungnakrabbameinsfrumur sem ekki eru smáfrumur næmir fyrir geislameðferð, sem leiðir til bættrar æxlisstjórnunar og langvarandi lifun í múslíkönum. Önnur rannsókn leiddi í ljós að ZLY28 gæti aukið virkni ónæmismeðferðar með því að auka virkni T-frumna gegn krabbameinsfrumum. Þessar niðurstöður benda til þess að hægt sé að nota ZLY28 ásamt öðrum meðferðaraðferðum til að bæta krabbameinsárangur.

Að lokum er ZLY28 efnilegur hemill á MTH1 sem hefur sýnt verulega æxlishemjandi virkni og möguleika á samverkandi áhrifum í samsettri meðferð með öðrum meðferðum. Frekari rannsókna er þörf til að meta öryggi og verkun þess hjá mönnum og til að kanna bestu notkun þess fyrir mismunandi krabbameinsgerðir og stig.

Heimildir:

1. Liu o.fl. (2018). Sértæk hömlun á NUDT1 nudix hýdrólasa úr mönnum með litlum sameindahemlum. Journal of Medicinal Chemistry, 61(2), 480-488.

2. Xu o.fl. (2019). ZLY28 hefur samvirkni við cisplatín til að framkalla frumudauða og bæla útbreiðslu lungnakrabbameinsfrumna úr mönnum sem ekki eru smáfrumuefni. Krabbameinsstjórnun og rannsóknir, 11, 7443-7451.

3. Zhang o.fl. (2020). ZLY28 eykur T-frumumiðlaða æxlisónæmi með því að móta MTH1-miðlað oxunarálag. OncoImmunology, 9(1), 1747687.